Bilaxten® 20 mg

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Bilaxten® 20 mg

1 – DÉNOMINATION DU MEDICAMENT

Bilaxten® 20 mg, comprimé.

2 – COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bilastine : 20,00 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3 – FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé blanc, ovale, biconvexe (longueur 10 mm, largeur 5 mm).
La barre de cassure est destinée à faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4 – DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de la rhino-conjonctivite allergique (saisonnière et perannuelle) et de l’urticaire. Bilaxten® 20 mg comprimés est indiqué chez les adultes et les adolescents (de 12 ans et plus).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes et adolescents (12 ans et plus)

La posologie recommandée est de 20 mg de bilastine (un comprimé) une fois par jour.
Le comprimé doit être pris 1 heure avant ou 2 heures après la prise de nourriture ou de jus de fruit (voir rubriques 4.5).

Durée du traitement

L’utilisation de la bilastine dans le traitement de la rhinite allergique devra être limitée à la période d’exposition aux allergènes.
En cas de rhinite allergique saisonnière, le traitement pourra être arrêté après la disparition des symptômes et sera repris au moment de leur réapparition.
En cas de rhinite allergique perannuelle un traitement continu pourrait être proposé aux patients durant les périodes d’exposition aux allergènes.
En cas d’urticaire la durée du traitement dépendra de la nature, de la durée et de l’évolution de la symptomatologie.

Populations spécifiques
Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir rubriques 5.1 et 5.2).

1nsuffisance rénale

Des études menées chez des patients adultes à risques (incluant des insuffisants rénaux) ont montré qu’il n’y avait pas de nécessité à ajuster la posologie chez l’adulte (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients insuffisants hépatiques.

Néanmoins, compte tenu de l’absence de métabolisation de la bilastine et de son élimination sous forme inchangée par voie urinaire et dans les fèces, il n’est pas attendu d’augmentation significative de l’exposition systémique en cas d’insuffisance hépatique au-delà des marges de sécurité chez les patients adultes.
Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients adultes en cas d’insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Enfants de 2 à 11 ans :

Bilastine 10 mg comprimés orodispersibles et Bilastine 2,5 mg/mL solution buvable est appropriée pour cette population.
10 mg de bilastine (4 mL de solution buvable) une fois par jour pour soulager les symptômes de la rhinoconjonctivite (saisonnière et perannuelle) et de l’urticaire.

Enfants de moins de 2 ans :

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2, mais elles ne permettent pas d’établir des recommandations posologiques pour cette tranche d’âge.
Par conséquent la bilastine ne doit pas être utilisée pour cette tranche d’âge.

La tolérance et l’efficacité de la bilastine chez les enfants insuffisants rénaux et hépatiques n’ont pas été établies.

Mode d’administration

Voie orale.
Le comprimé doit être avalé avec de l’eau. Il est recommandé d’administrer la dose quotidienne en une seule prise.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Population pédiatrique

L’efficacité et la tolérance de la bilastine n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 2 ans. Par conséquent, la bilastine ne doit pas être utilisée pour cette tranche d’âge.

En cas d’insuffisance rénale modérée à sévère, l’administration concomitante de bilastine et d’inhibiteurs de la P-glycoprotéine tels que le kétoconazole, l’érythromycine, la ciclosporine, le ritonavir ou le diltiazem, peut augmenter les taux plasmatiques de bilastine et par conséquent augmenter le risque de survenue d’effets indésirables de la bilastine. Il convient donc d’éviter l’administration concomitante de bilastine et d’inhibiteurs de la P-glycoprotéine chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études d’interaction ont été réalisés uniquement chez l’adulte et sont résumées ci-dessous.

Interaction avec la nourriture : la prise de nourriture réduit significativement la biodisponibilité orale de la bilastine de 30%.

Interaction avec le jus de pamplemousse : l’administration concomitante de jus de pamplemousse réduit la biodisponibilité de la bilastine de 30%. Cet effet peut également être observé avec d’autres jus de fruit. La diminution de la biodisponibilité peut varier en fonction des fabricants de jus de fruits et du type de fruits. Le mécanisme de cette interaction est l’inhibition de l’OATP1A2, un transporteur au niveau de l’absorption dont la bilastine est un substrat (voir rubrique 5.2). Les médicaments qui sont des substrats ou des inhibiteurs de l’OATP1A2, tels que le ritonavir ou la rifampicine, peuvent également entrainer une réduction de la concentration plasmatique de bilastine.

Interaction avec le kétoconazole ou l’érythromycine : l’administration concomitante de kétoconazole ou d’érythromycine multiplie par 2 l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques et par 2-3 la concentration maximale plasmatique (Cmax) de la bilastine. Compte tenu du fait que la bilastine est un substrat de la P-glycoprotéine et qu’elle n’est pas métabolisée (voir rubrique 5.2), ces observations peuvent s’expliquer par l’interaction avec les transporteurs d’efflux intestinaux. Ces modifications ne sont pas de nature à affecter le profil de sécurité de la bilastine, du kétoconazole ou de l’érythromycine. Les autres médicaments substrats ou inhibiteurs de la P-glycoprotéine, tels que la ciclosporine, pourraient également augmenter les concentrations plasmatiques de la bilastine.

Interaction avec le diltiazem : l’administration concomitante de 20 mg de bilastine et de 60 mg de diltiazem a augmenté la concentration plasmatique maximale (Cmax) de la bilastine de 50%. Cet effet peut s’expliquer par l’interaction avec les transporteurs d’efflux intestinaux (voir rubrique 5.2), et ne semble pas avoir d’effet significatif sur le profil de sécurité de la bilastine.

Interaction avec l’alcool : les performances psychomotrices après administration concomitante d’alcool et de 20 mg de bilastine étaient comparables à celles observées après administration concomitante d’alcool et du placebo.

Interaction avec le lorazépam : il n’a pas été mis en évidence de potentialisation de l’effet dépresseur du lorazépam sur le système nerveux central après administration concomitante de 20 mg de bilastine et de 3 mg de lorazépam durant 8 jours.

Population pédiatrique

Les études d’interactions médicamenteuses n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Comme il n’y a pas d’expérience clinique concernant l’interaction de la bilastine avec d’autres médicaments, les aliments ou les jus de fruits chez les enfants, les résultats obtenus dans les études des interactions chez les adultes devraient être pris en compte lors de la prescription de bilastine aux enfants.

Il n’y a pas de données cliniques chez les enfants qui spécifient si les modifications apportées à l’ASC ou la Cmax en raison d’interactions affectent le profil de sécurité de la bilastine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de la bilastine chez la femme enceinte.
Les études menées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet toxique direct ou indirect sur la reproduction, la mise bas ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est recommandé de ne pas utiliser Bilaxten® au cours de la grossesse.

Allaitement

L’excrétion de la bilastine dans le lait n’a pas été étudiée chez l’homme. Les données de pharmacocinétique disponibles chez l’animal ont montré une excrétion de la bilastine dans le lait (voir rubrique 5.3). Une décision d’interrompre/d’éviter le traitement par Bilaxten® doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement par bilastine pour la mère.

Fertilité

Il n’y a aucune donnée clinique, ou elles sont très limitées. Une étude menée chez le rat n’a pas montré d’effets toxiques sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Une étude réalisée pour évaluer les effets de la bilastine sur l’aptitude à conduire des véhicules a démontré qu’un traitement avec 20 mg n’affectait pas les performances de la conduite.
Cependant, comme la réponse individuelle au médicamente peut varier, il faut conseiller aux patients de ne pas conduire ou d’utiliser de machines avant d’avoir déterminé leur propre réponse à la bilastine.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance chez l’adulte et l’adolescent

Au cours des études cliniques, la fréquence des événements indésirables observés chez les patients souffrant de rhino-conjonctivite allergique ou d’urticaire chronique idiopathique traités par bilastine 20 mg a été comparable à celle observée sous placebo (12,7% versus 12,8%).

Les études cliniques de phase Il et Ill réalisées pendant le développement clinique ont inclus 2525 patients traités avec différentes doses de bilastine, dont 1697 ont reçu 20 mg de bilastine. Au cours de ces études, 1362 patients ont reçu le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés chez les patients recevant 20 mg de bilastine dans les indications rhino­ conjonctivite allergique ou urticaire chronique idiopathique ont été : maux de tête, somnolence, sensations vertigineuses et fatigue. La fréquence de ces événements indésirables a été la même dans le groupe placebo.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables au moins probablement liés à la bilastine et dont la fréquence était supérieure à 0,1% chez les patients recevant 20 mg de bilastine dans les études réalisées durant le développement clinique (N = 1697) sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Les définitions suivantes ont été utilisées afin de classer les effets indésirables par ordre de fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables rares, très rares et ceux dont la fréquence n’est pas connue ne sont pas reportés dans le tableau.

Organes Bilastine 20 mg
N = 1697
Bilastine (tous dosages)
N = 2525
PLACEBO
N = 1362
Fréquence Effet indésirable
Infections et infestations
Peu fréquent Herpès buccal 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent Augmentation de l’appétit 10 (0,59%) 11 (0,44%) 7 (0,51%)
Troubles psychiatriques
Peu fréquent Anxiété 6 (0,35%) 8 (0,32%) 0 (0,0%)
Insomnie 2 (0,12%) 4 (0,16%) 0 (0,0%)
Troubles du système nerveux
Fréquent Somnolence 52 (3,06%) 82 (3,25%) 39 (2,86%)
Céphalées 68 (4,01%) 90 (3,56%) 46 (3,38%)
Peu fréquent Sensation vertigineuse 14 (0,83%) 23 (0,91%) 8 (0,59%)
Troubles au niveau de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent Acouphènes 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%)
Vertige 3 (0, 18%) 3 (0.12%) 0 (0,0%)
Troubles cardiaques
Peu fréquent Bloc de branche droit 4 (0,24%) 5 (0,20%) 3 (0,22%)
Arythmie sinusale 5 (0,30%) 5 (0,20%) 1 (0,07%)
Allongement de l’intervalle QT 9 (0,53%) 10 (0,40%) 5 (0,37%)
Autres anomalies de l’ECG 7 (0,41%) 11 (0,44%) 2 (0,15%)
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Peu fréquent Dyspnée 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%)
Gêne nasale 2 (0,12%) 2 (0,0.8%) 0 (0,0%)
Sécheresse nasale 3 (0,18%) 6 (0,24%) 4 (0,29%)
Troubles gastro-intestinaux
Peu fréquent Douleur abdominale haute 11 (0,65%) 14 (0,55%) 6 (0,44%)
Douleur abdominale 5 (0,30%) 5 (0,20%) 4 (0,29%)
Nausée 7 (0,41%) 10 (0,40%) 14 (1,03%)
Sensation de gêne gastrique 3 (0,18 %) 4 (0,16%) 0 (0,0%)
Diarrhée 4 (0,24%) 6 (0,24%) 3 (0,22%)
Sécheresse buccale 2 (0,12%) 6 (0,24%) 5 (0,37%)
Dyspepsie 2 (0,12%) 4 (0,16%) 4 (0,29%)
Gastrite 4 (0,24%) 4 (0,16%) 0 (0,0%)
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent Prurit 2 (0,12 %) 4 (0,16%) 2 (0,15%)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent Fatigue 14 (0,83%) 19 (0,75%) 18 (1,32%)
Soif 3 (0,18%) 4 (0,16%) 1 (0,07%)
Affection préexistante améliorée 2 (0,12%) 2 (0.08%) 1 (0,07%)
Fièvre 2 (0,12%) 3 (0,12%) 1 (0,07%)
Asthénie 3 (0,18%) 4 (0,16%) 5 (0,37%)
Investigations
Peu fréquent Augmentation des gamma GT 7 (0,41%) 8 (0,32%) 2 (0,15%)
Augmentation des ALAT 5 (0,30%) 5 (0,20%) 3 (0,22%)
Augmentation des ASAT 3 (0,18%) 3 (0,12%) 3 (0,22%)
Augmentation de la créatininémie 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%)
Augmentation des triglycérides 2 (0,12%) 2 (0,08%) 3 (0,22%)
Prise de poids 8 (0,47%) 12 (0,48%) 2 (0,15%)

Fréquence de survenue indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : palpitations, tachycardie, réactions d’hypersensibilité (telles qu’anaphylaxie, angioedème, dyspnée, éruption cutanée, oedeme/gonflement localIsé et érythème) et vomissements ont été observées depuis la commercialisation.

Description des effets indésirables d’intérêt chez l’adulte et l’adolescent

Somnolence, céphalée, sensation vertigineuse et fatigue ont été observés chez les patients traités par bilastine 20 mg ou par placebo. La fréquence rapportée a été de 3,06% vs. 2,86% pour la somnolence, de 4,01% vs. 3,38% pour les céphalées, de 0,83% vs. 1,32% pour la sensation de fatigue.

Les informations recueillies depuis la commercialisation ont confirmé le profil de tolérance observé pendant le développement clinique.

Résumé du profil de sécurité chez la population pédiatrique

Au cours du développement clinique, la fréquence, le type et la gravité des réactions indésirables chez les adolescents (12 ans à 17 ans) étaient les mêmes que ceux observés chez les adultes. L’information recueillie dans cette population (adolescents) pendant la surveillance post-commercialisation a confirmé les résultats des essais cliniques.

Le pourcentage d’enfants (2-11 ans) qui ont signalé des effets indésirables après traitement par de la bilastine 10 mg pour une rhinoconjonctivite allergique ou une urticaire idiopathique chronique dans un essai clinique contrôlé de 12 semaines était comparable aux patients recevant le placebo (68,5% contre 67,5%).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés par 291 enfants (2-11 ans) recevant la bilastine (formulation comprimés orodispersibles) pendant les essais cliniques (#260 enfants exposés dans l’étude de sécurité clinique, 31 enfants exposés dans l’étude pharmacocinétique) étaient des maux de tète, une conjonctivite allergique, une rhinite et des douleur abdominales. Ces effets indésirables se sont produits avec une fréquence comparable chez·249 patients recevant du placebo.

Résumé des effets indésirables sous forme de tableau chez la population pédiatrique

Les effets indésirables avec un lien de causalité au minimum « possible » par rapport à la bilastine et signalés chez plus de 0,1 % des enfants (2-11 ans) ayant reçu de la bilastine pendant le développement clinique sont présentés ci-après sous forme de tableau.

La fréquence est définie comme suit : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les réactions rares, très rares et celles dont la fréquence est inconnue n’ont pas été incluses dans le tableau.

Classe de systèmes d’organes Bilastine 10 mg
N = 291
PLACEBO
N = 249
Fréquence Effet indésirable
Infections et infestations
Fréquent Rhinite 3 (1,0 %) 3 (1,2 %)
Affections du système nerveux
Fréquent Maux de tête 6 (2,1 %) 3 (1,2 %)
Peu fréquent Etourdissements 1 (0,3 %) 0 (0,0 %)
Perte de conscience 1 (0,3 %) 0 (0,0 %)
Affections oculaires
Fréquent Conjonctivite allergique 4 (1,4 %) 5 (1,2 %)
Peu fréquent Irritation de l’oeil 1 (0,3 %) 0 (0,0%)
Affections gastro-intestinales
Fréquent Douleur abdominale / Douleur dans la partie supérieure de l’abdomen 3 (1,0 %) 3 (1,2 %)
Peu fréquent Diarrhée 2 (0,7 %) 0 (0,0 %)
Nausées 1 (0,3 %) 0 (0,0 %)
Gonflement des lèvres 1 (0,3 %) 0 (0,0 %)
Affections de la peau et du tissue sous cutané
Peu fréquent Eczéma 1 (0,3 %) 0 (0,0 %)
Urticaire 2 (0,7 %) 2 (0,8 %)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent Fatigue 2 (0,7 %) 0 (0,0 %)

#260 enfants exposés dans l’étude de sécurité clinique, 31 enfants exposés dans l’étude pharmacocinétique.

Description d’une sélection d’effets indésirables dans la population pédiatrique

Des maux de tête, des douleurs abdominales, une conjonctivite allergique et une rhinite ont été observés chez les enfants traités avec 10 mg de bilastine ou avec un placebo. Les fréquences rapportées étaient de 2,1% contre 1,2% pour les maux de tête; 1,0% contre 1,2% pour les douleurs abdominales; 1,4% contre 2,0% pour la conjonctivite allergique, et 1,0% contre 1,2% pour la rhinite.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le Système National de Pharmacovigilance des médicaments à usage humain.

4.9 Surdosage

Les données relatives au surdosage de bilastine sont issues de l’expérience acquise au cours des études cliniques conduites lors du développement et par la surveillance depuis la commercialisation.
Dans les essais cliniques, après administration chez des volontaires sains de la bilastine à des doses 10 à 11 fois supérieures à la dose thérapeutique (220 mg en administration unique ou 200 mg/jour pendant 7 jours) la fréquence des effets indésirables a été deux fois supérieure à celle observée sous placebo.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été : sensations vertigineuses, céphalées et nausées. Il n’a pas été observé d’effet indésirable grave ni d’allongement significatif de l’intervalle QTc. Les informations recueillies depuis la commercialisation sont en accord avec les données issues des essais cliniques.

L’effet de l’administration répétée de bilastine (100 mg pendant 4 jours) sur la repolarisation ventriculaire a été mesuré au cours d’une étude spécifique du QT/QTC conduite en cross-over chez 30 volontaires sains. Cette étude n’a pas montré d’allongement significatif de l’intervalle QTc.

Il n’y a pas de données concernant le surdosage chez les enfants.

En cas de surdosage un traitement symptomatique ainsi qu’une surveillance des fonctions vitales sont recommandés. Il n’existe pas d’antidote connu de la bilastine.

5 – PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTIHISTAMINIQUES POUR USAGE SYSTEMIQUE, code ATC : R06AX29.

Mécanisme d’action

La bilastine est un antihistaminique non sédatif, d’action prolongée, exerçant un effet antagoniste sélectif sur les récepteurs H1 périphériques, et dénué d’affinité pour les récepteurs muscariniques.
La bilastine administrée en dose unique inhibe les réactions érythémato-papuleuses induites par l’histamine pendant 24 heures.

Efficacité clinique et sécurité

Dans les études cliniques conduites chez l’adulte et l’adolescent présentant une rhino­conjonctivite allergique (saisonnière et perannuelle), la bilastine 20 mg une fois par jour pendant 14 à 28 jours a amélioré les symptômes tels que éternuements, rhinorrhée, démangeaisons nasales, congestion nasale, démangeaisons oculaires, larmoiement et rougeurs oculaires. L’effet sur l’amélioration des symptômes était maintenu pendant 24 heures.

Dans deux études cliniques conduites chez des patients présentant un urticaire chronique idiopathique, la bilastine 20 mg une fois par jour pendant 28 jours a amélioré l’intensité des démangeaisons, le nombre et la taille des papules, ainsi que l’inconfort dû à l’urticaire. La qualité du sommeil ainsi que la qualité de vie des patients ont été améliorées.

Il n’a pas été observé d’allongement cliniquement significatif de l’intervalle QTc ni aucun autre effet cardiovasculaire au cours des études cliniques conduites avec la bilastine avec des doses allant jusqu’à 200 mg/jour (10 fois la dose thérapeutique) administrées à 9 sujets pendant 7 jours, ou encore lors d’administration concomitante d’inhibiteurs de la P-gp, tels le kétoconazole (chez 24 sujets) et l’érythromycine (chez 24 sujets). De plus, une étude spécifique de l’intervalle QT a été conduite chez 30 volontaires sains.

Dans les études cliniques contrôlées à la dose recommandée de 20 mg une fois par jour, le profil de sécurité sur le système nerveux central de la bilastine était similaire au placebo et l’incidence de la somnolence n’a pas été statistiquement différente par rapport au groupe placebo. Avec des doses allant jusqu’à 40 mg/jour, il n’a pas été mis en évidence d’altération des facultés psychomotrices au cours des essais cliniques, ni d’effet sur l’aptitude à la conduite des véhicules au cours des tests réalisés.

Au cours des études de phase Il et Ill, l’efficacité et la tolérance chez les sujets âgés (≥ 65 ans) n’ont pas été différentes de celles des sujets plus jeunes. Une étude post-autorisation chez 146 sujets âgés n’a pas montré de différence dans le profil de tolérance par rapport à la population adulte.

Population pédiatrique

Des adolescents (âgés de 12 à 17 ans) ont été inclus conduites dans les études au cours du développement clinique. Parmi eux, 128 adolescents ont reçu de la bilastine (dont 81 au cours des études en double insu conduites dans la rhino-conjonctivite allergique). 116 adolescents supplémentaires ont été randomisés pour recevoir un comparateur actif ou un placebo. Il n’a pas été observé de différence entre adultes et adolescents en termes d’efficacité et de tolérance.

Selon les recommandations, les preuves d’efficacité chez les adultes et les adolescents peuvent être extrapolées aux enfants, après avoir démontré que l’exposition systémique à 10 mg de bilastine chez les enfants de 2 à 11 ans est équivalent à l’exposition à 20 mg de bilastine chez les adultes (voir rubrique 5.2). L’extrapolation à partir des données relatives aux adultes et aux adolescents est jugée pertinentes pour ce produit car la physiopathologie de la rhino-conjonctivite allergique et de l’urticaire est la même pour tous les groupes d’âge.

Lors d’un essai clinique contrôlé de 12 semaines chez des enfants âgés de 2 à 11 ans ayant inclus un total de 509 enfants dont 260 étaient traités par bilastine 10 mg par jour (58 âgés de 2 à moins de 6 ans, 105 âgés de 6 à moins de 9 ans et 97 âgés de 9 à moins de 12 ans) et 249 recevaient un placebo (58 âgés de 2 à moins de 6 ans, 95 âgés de 6 à moins de 9 ans et 96 âgés de 9 à moins de 12 ans), le profil de tolérance de la bilastine (n = 260) à la dose pédiatrique recommandée de 10 mg une fois par jour, le profil d’innocuité de la bilastine (n=260) a été comparable à celui du placebo (n = 249).

Les effets indésirables étaient observés chez 5,8% des patients traités par bilastine 10 mg et chez 8,0% prenant 10 mg de bilastine et un placebo respectivement.
La bilastine 10 mg et le placebo ont montré une légère diminution des scores de somnolence et de sédation mesurés sur le questionnaire pédiatrique d’évaluation du sommeil (Paediatric Sleep Questionnaire), sans différence statistiquement significative entre les deux groupes.

Chez ces enfants âgés de 2 à 11 ans, aucune différence significative sur l’intervalle QTc n’a été observée après l’administration de 10 mg de bilastine par jour par rapport au placebo. Les questionnaires de qualité de vie adaptés aux enfants présentant une rhino-conjonctivite allergique ou une urticaire chronique idiopathique ont montré une amélioration générale des scores sur 12 semaines sans différence statistiquement significative entre les deux groupes.

La population totale de 509 enfants comportait 479 patients présentant une rhino-conjonctivite allergique et 30 patients présentant une urticaire chronique. Parmi ces enfants, 260 étaient traités par la bilastine (dont 252 (96,9%) pour rhino-conjonctivite allergique et 8 (3,1%) pour urticaire chronique), et 249 enfants ont reçu le placebo (dont 227 (91,2%) présentant une rhino-conjonctivite allergique et 22 (8,8%) une urticaire chronique).

L’Agence européenne du médicament a levé l’obligation de soumettre les résultats des études avec la bilastine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique âgée de moins de 2 ans (voir rubrique 4.2 pour l’information sur l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, la bilastine est absorbée rapidement, avec un Tmax d’environ 1,3 heures. Il n’a pas été observé d’accumulation. La valeur moyenne de la biodisponibilité de la bilastine retrouvée après administration par voie orale est de 61%.

Distribution

Les études in vitro et in vivo ont montré que la bilastine est un substrat de la P-glycoprotéine (voir rubrique 4.5 « Interaction avec le kétoconazole, l’érythromycine, et le diltiazem ») et de l’OATP (voir rubrique 4.5 « Interaction avec le jus de pamplemousse »). La bilastine ne semble pas être un substrat du transporteur BCRP ou des transporteurs rénaux OCT2, OAT1 et OAT3.

Sur la base des résultats obtenus in vitro, la bilastine ne devrait pas inhiber les transporteurs suivants dans la circulation sanguine: P-glycoprotéine, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 et NTCP, dès lors qu’une légère inhibition a été détectée pour la P-glycoprotéine, l’OATP2B1 et l’OCT1, avec une IC50 ≥ 300µM, beaucoup plus élevée que la Cmax plasmatique calculée et donc par conséquent ces interactions ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Cependant, sur la base de ces résultats, l’inhibition par la bilastine des transporteurs présents dans la muqueuse intestinale, par exemple la P-glycoprotéine, ne peut être exclue.

A la dose thérapeutique, le taux de liaison de la bilastine aux protéines plasmatiques est de 84- 90%.

Métabolisation

Dans les études in vitro, la bilastine n’a pas induit ni inhibé l’activité des isoenzymes du CYP450.

Elimination

Après administration d’une dose de 20 mg de bilastine marquée au 14C chez des volontaires sains, environ 95% de la dose ont été retrouvés dans les urines (28,3%) et les fèces (66,5%) sous forme inchangée, confirmant que la bilastine n’est pas significativement métabolisée chez l’homme. La demi-vie d’élimination moyenne calculée chez le volontaire sain a été de 14,5 heures.

Linéarité

La cinétique de la bilastine est linéaire entre l’intervalle de doses étudiées (5 à 220 mg) avec une faible variabilité interindividuelle.

Insuffisance rénale

Dans une étude conduite chez les patients insuffisants rénaux, l’aire sous la courbe (ASC) moyenne (± écart-type) est passée de 737,4 (± 260,8) ngxh/ml, mesurée chez les patients sans insuffisance rénale ayant un débit de filtration glomérulaire (DFG) > 80 ml/min/1,73 m2 à 967,4 (± 140,2) ngxh/ml chez les patients avec une insuffisance rénale légère (DFG : 50-80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (± 263,23) ngxh/ml chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (DFG : 30-50 ml/min/1,73 m2) et 1708,5 (± 699,0) ngxh/ml chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m2).

La demi-vie moyenne (± écart-type) de la bilastine a été de 9,3 h (± 2,8) chez les patients sans insuffisance rénale, 15,1 h (± 7,7) chez les patients avec une insuffisance rénale légère, 10,5 h (± 2,3) chez les patients avec une insuffisance rénale modérée et 18,4 h (± 11,4) chez les patients avec une insuffisance rénale sévère. L’élimination urinaire de la bilastine a été complète après 48-72 heures chez tous les sujets. Ces modifications pharmacocinétiques ne sont a priori pas susceptibles d’avoir un effet cliniquement significatif sur la sécurité de la bilastine, au vu des taux plasmatiques de bilastine observés qui restent dans la marge de sécurité de la bilastine.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique n’a pas été étudiée chez le patient insuffisant hépatique. La bilastine n’est pas métabolisée chez l’homme. Les résultats des études chez l’insuffisant rénal ayant montré que la bilastine est éliminée principalement par voie urinaire, il est attendu que son élimination par voie biliaire soit très faible. Par conséquent, les modifications de la fonction hépatique ne sont pas susceptibles d’avoir un retentissement cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la bilastine.

Sujets âgés

Les données pharmacocinétiques chez les sujets âgés de plus de 65 ans sont limitées. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre la pharmacocinétique de la bilastine chez les sujets âgés de plus de 65 ans et la population adulte âgée entre 18 et 35 ans.

Population pédiatrique

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les adolescents (de 12 à 17 ans). L’extrapolation à partir des données des adultes a été considérée comme suffisante.

Les données pharmacocinétiques chez les enfants ont été obtenues dans une étude pharmacocinétique de phase ll comprenant 31 enfants âgés de 4 à 11 ans atteints de rhinoconjonctivite allergique ou d’urticaire chronique, ayant reçu 10 mg de bilastine en comprimés orodispersibles une fois par jour. Il a été démontré que cette formulation est bioéquivalence a bilastine 2,5 mg/ml solution buvable. L’analyse pharmacocinétique des données sur la concentration plasmatique a montré que la dose pédiatrique de bilastine 10 mg une fois par jour entraîne une exposition systémique équivalente à celle observée après une dose de 20 mg chez les adultes et les adolescents, soit une valeur moyenne de l’ASC de 1014 ng*hr/ml pour les enfants de 6 à 11 ans. Ces résultats étaient largement inférieurs au seuil de sécurité sur base des données obtenues suite à l’administration de 80 mg une fois par jour chez les adultes, conformément au profil de sécurité du médicament. Ces résultats ont confirmé le choix pour une dose de 10 mg de bilastine par voie orale une fois par jour comme la dose thérapeutique appropriée pour la population pédiatrique âgée de 2 à 11 ans.

5.3. Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques de la bilastine issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, et de cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Au cours des études toxicologiques sur la reproduction, les effets toxiques de la bilastine sur le fœtus (perte embryonnaire pré et post-implantation chez le rat, ossification incomplète des os crâniens, des sternèbres et des membres chez le lapin) n’ont été observés qu’aux doses materno-toxiques. Chez l’animal, l’exposition systémique obtenue avec la dose sans effet toxique observable (NOAEL) était plus de 30 fois supérieure à l’exposition systémique observée chez l’homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Lors d’une étude sur l’allaitement, la bilastine a été identifiée dans le lait de rates allaitantes ayant reçu une dose orale unique (20 mg/kg). Les concentrations de bilastine dans le lait représentaient environ la moitié des concentrations dans le plasma maternel. La pertinence de ces résultats pour l’homme est inconnue.

Dans une étude de fertilité chez le rat, la bilastine administrée par voie orale jusqu’à des doses de 1000 mg/kg/jour n’a pas eu d’effet sur les organes de reproduction mâles et femelles. Les indices d’accouplement, de fertilité et de gestation n’ont pas été affectés.

Une étude de distribution menée chez le rat avec détermination des concentrations du médicament par autoradiographie n’a pas montré d’accumulation de la bilastine dans le système nerveux central.

6 – DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, Carboxyméthylamidon sodique type A (dérivé de la pomme de terre), Silice colloïdale anhydre, Stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température inférieure à 30°C.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes en 2 parties :

  1. Laminât, comprenant un polyamide orienté (partie externe du laminât), aluminium et PVC (partie interne du laminât) ;
  2. Feuille d’aluminium. La feuille d’aluminium est thermoscellée avec une laque de thermoscellage (copolymére de PVC-PVAC et résine de butylméthylacrylate) avec le laminât après moulage et remplissage des comprimés.

Chaque plaquette thermoformée contient 10 comprimés.
Les plaquettes thermoformées sont conditionnées dans un étui cartonné. Boites de 10, 20, 30, 40 ou 50 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non-utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7 – CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

8 – TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FAES FARMA, S.A.
Maxima Aguirre, 14 48940 Leioa
ESPAGNE

9. DATE DE RÉVISION DU TEXTE

Août 2019.

Dernière mise à jour de cette page

18/06/2021.

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