Amifer®

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Amifer®

1. Dénomination du médicament

Amifer®, sirop de fer.
30 mg Fer élémentaire ; 2,50 mg Acide Folique et 0,02 mg Cyanocobalamine) / 5 ml

2. Composition qualitative et quantitative

Substance active par 5 ml :

  • Complexe de Citrate ferrique Ammoniacal (172.41 mg) équivalent à 30 mg de Fer élémentaire ;
  • Acide Folique : 2.5 mg ;
  • Cyanocobalamine (Vit B12) : 0.02 mg.

Arôme de orange – menthe – vanille.
Sorbitol et sucralose comme édulcorant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. Forme pharmaceutique et présentation

Sirop.
Flacon brun en verre de 200 ml
30 mg Fer élémentaire ; 2,50 mg Acide Folique et 0,02 mg Cyanocobalamine) / 5 ml.

4. Données cliniques

4.1 Indications thérapeutiques

L’Amifer® peut être utilisé :

  • par des personnes souffrant d’une déficience en fer (ferriprive) ou dont l’alimentation est pauvre en fer ;
  • par les femmes qui se préparent à concevoir ou les femmes enceintes ;
  • en cas d’anémie ferriprive postpartum ;
  • comme mesure prophylactique pour prévenir la déficience en fer ou en acide folique.

4.2. Posologie et mode d’administration

Pour utilisation orale uniquement.

Posologie pour les suppléments ferriques

Tranche d’âge Quantité de fer/jour Quantité d’Amifer® sirop
Nourrissons (0 –12 mois 30 mg 5 ml
Enfants (1 – 13 ans) 30 mg 5 ml
Adolescents (14 –18 ans) 60 mg 10 ml
Adultes (≥ 19 ans) 60 mg 10 ml
Grossesse et allaitement 60 mg 10 ml

Posologie pour le traitement d’anémie sévère

Tranche d’âge Quantité de fer/jour
pendant 3 mois
Quantité d’Amifer® sirop
Adolescents (14 –18 ans) 120 mg 20 ml
Adultes (≥ 19 ans) 120 mg 20 ml
Grossesse et allaitement 120 mg 20 ml
  • Ne pas consommer du lait, des produits laitiers ou du thé avec Amifer® mais attendre au moins deux heures avant la consommation de produits ;
  • Essayer de prendre le médicament toujours à la même heure pour s’en souvenir plus facilement ;
  • Prendre toujours le médicament après un repas afin d’éviter tout inconfort gastrique.

4.3. Contre-indications

  • Amifer® est contre-indiqué pour les personnes allergiques à l’un des ingrédients dont il se compose ;
  • L’Amifer® ne doit pas être administré en cas d’accumulation ferrique (hémochromatose, hémosidérose, hémolyse chronique) et de problèmes inhérents à la consommation de fer (anémies sidéroblastiques, anémies saturniques, thalassémies) ;
  • Il existe une contre-indication absolue en cas d’anémie mégaloblastique résultant d’une déficience isolée en vitamine B12 (suite par exemple à une déficience en un facteur intrinsèque), et d’une déficience isolée en acide folique.

4.4. Mises en garde et précautions particulières d’emploi

Il faut prendre l’Amifer® après un contrôle médical dans les cas suivants :

  • Transfusions sanguines fréquentes :
  • Désordre sanguin ;
  • Souffrance d’épilepsie ;
  • Problèmes du système digestif ou d’estomac.

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Certains médicaments sont incompatibles avec le sirop à base de citrate ferrique ammoniacal/acide folique. Votre médecin en est bien conscient et modifiera votre traitement si cela s’avère nécessaire. Toutefois, il est extrêmement important de signaler à votre médecin tous les médicaments que vous prenez, y compris ceux en vente libre.

  • L’administration simultanée d’antacides, de phosphates, de carbonates, d’oxalates, de calcium et de certains antibiotiques (tétracyclines) risque de réduire l’effet du fer ;
  • L’effet de la pénicillamine, des fluoroquinolones, de l’étidronate de sodium, du clodronate de sodium et de certains antibiotiques (tétracyclines), du méthotrexate, de la triméthoprime et de la pyriméthamine risque également d’être antagonisé.

4.6. Grossesse et allaitement

Le sirop de fer Amifer® peut être administré sans le moindre risque pendant la grossesse et l’allaitement.

4.7 Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucun effet indésirable en rapport avec la conduite ou l’utilisation de machines n’a été observé.

4.8. Effets indésirables

A l’instar de tous les médicaments, il se pourrait qu’Amifer® entraîne des effets indésirables chez certains patients. Ces effets incluent des nausées, des vomissements, la constipation, la diarrhée.
La coloration foncée des selles est habituelle et cela ne constitue aucun danger. Les réactions allergiques sont rares.
Si vous souffrez beaucoup ou développez d’autres problèmes inhabituels pendant la prise du médicament, il faut le signaler à votre médecin traitant.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage contacter immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si le surdosage est sévère constaté dans une ou 2 heures après l’ingestion, un lavage d’estomac, ou un vomissement provoqué peuvent être bénéfiques. Des doses répétées de charbon, suivi d’un traitement complémentaire peuvent être nécessaires. En cas d’anaphylaxie, il faut assurer un traitement avec épinephrine (adrenaline) et un support des fonctions vitales.

5. Propriétés pharmacologiques

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Code ATC B03AE01 (Fer , Acide Folique et Vit B12)

Citrate ferrique Ammoniacal

L’ion ferrique est un composant de nombreuses enzymes nécessaires pour le transfert d’énergie (e.g., cytochrôme oxydase, xanthine oxydase, et succinique déhydrogénase), et il est aussi présent dans des composés nécessaires pour le transfert et l’utilisation de l’oxygène (e.g., hémoglobine et myoglobine).

L’administration des préparations de fer corrige les anomalies erythropoietiques émanant de la déficience en fer. L’administration de fer élimine aussi autres symptômes dus à la déficience en fer tels que les plaies sur la langue, dysphagie, dystrophie des ongles et de la peau, ainsi que la fissure des lèvres.

Acide folique

Chez l’homme, une source exogène de folates est nécessaire pour la synthèse des nucléoprotéines et la maintenance de l’érythropoïèse normale.
L’acide folique n’est pas métaboliquement actif comme tel, mais comme précurseur d’acide tetrahydrofolique agissant comme cofacteur pour le transfert des réactions 1-carbo dans la biosynthèse des purines et thymidylates des acides nucléiques.

L’affaiblissement de la synthèse des thymidylates chez les patients souffrant d’une déficience en acide folique semble être à l’origine de la synthèse défectueuse d’ADN qui engendre la formation des mégaloblastes et les anémies mégaloblastiques et macrocytiques.

Cyanocobalamine

Chez l’homme, une source exogène de vitamine B12 est nécessaire pour la synthèse de nucléoprotéines et de myéline, la reproduction cellulaire, la croissance normale, et la maintenance de l’érythropoïèse normale. Les cellules dotées d’une rapide division (e.g., les cellules épithéliales, les cellules myéloides, les cellules de la moelle osseuse) semblent nécessiter plus d’apport de vitamine B12. La vitamine B12 serait convertie en coenzyme B12 dans les tissus, et celle-ci est essentielle pour la conversion de methylmalonate en succinate et la synthèse de méthionine à partir de l’homocystéine, une réaction qui aussi nécessite les folates.

En absence de coenzyme B12, la régénération de tétrahydrofolate à partir de sa forme inactive en stock, 5-methyl tétrahydrofolate est impossible, et il y a alors une apparition de déficience en folates fonctionnels.

La vitamine B12 serait aussi nécessaire pour la maintenance des groupes sulfhydryl (SH) en forme réduite nécessaires dans plusieurs systèmes d’enzymes SH activées. A part ces réactions, la vitamine B12 est aussi associée à la métabolisation des graisses et des carbohydrates, et à la synthèse des protéines.

La déficience en vitamine B12 conduit à une anémie mégaloblastique, à des lésions gastro-intestinales ainsi qu’au dommage neurologique qui débute avec une incapacité de produire la myéline, et suit alors une dégénérescence graduelle de l’axone et la tête du nerf. L’administration parentérale de vitamine B12 renverse complètement l’anémie mégaloblastique et les symptômes gastro-intestinaux de déficience en vitamine B12. Le degré d’amélioration des symptômes neurologiques dépend de la durée et la sévérité des lésions, bien que la progression des lésions soit immédiatement arrêtée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Citrate ferrique Ammoniacal

Absorption

L’absorption du fer est très complexe et elle est influencée par plusieurs facteurs y compris la forme sous laquelle il est administré, la dose, la réserve en fer, le degré erythropoietique et l’alimentation. Chez les sujets sains, approximativement une proportion de 5 – 10% de fer alimentaire est absorbée, et presque 10 -30% chez les sujets souffrant d’une déficience en fer. Il est rapporté que le fer inorganique est absorbé deux fois plus que le fer alimentaire.
Bien que la forme précise sous laquelle le fer est absorbé ne soit pas encore élucidée, la forme ferreuse (Fe2+) est la plus absorbable.

Une proportion de plus de 60% de dose thérapeutique de sel de fer serait absorbée chez les sujets souffrant d’une déficience en fer ; cependant l’absorption de fer inorganique est réduite lorsqu’il est administré consécutivement avec certains aliments et médicaments. Lorsque la réserve corporelle en fer est importante, l’absorption de fer est réduite.

Bien que l’absorption de fer ait lieu tout le long du tube gastro-intestinal, elle est plus importante au niveau du duodénum, dans la portion proximale du jéjunum et elle décroît progressivement dans la portion distale. Certaines préparations entériques et des préparations à libération prolongée pourraient libérer le fer après le duodénum et le jéjunum proximal, réduisant ainsi l’absorption du fer.

Distribution

Le fer sous forme ferreuse (Fe2+) passe à travers la muqueuse du tube gastro-intestinal directement dans le sang, et il est immédiatement lié aux transporteurs. Le transporteur Β1-globuline transporte le fer dans la moelle osseuse où il est incorporé dans l’hémoglobine. De faibles quantités d’excès de fer dans les cellules épithéliales des polypes sont oxydées en une forme ferrique (Fe3+). Le fer à l’état ferrique se combine avec la protéine apoferritine pour produire la ferritine, et celle-ci est stockée dans les cellules de muqueuses qui, à la fin de leur vie, sont détachées et excrétées dans les selles.

La concentration de fer chez un adulte mâle est de 50 mg/kg corporel, et de 35 mg/kg corporel chez un adulte femelle.
Le fer se trouve dans l’organisme humain uniquement sous une forme de complexe avec une protéine ou bien dans la molécule d’hème. Approximativement 70% de fer se trouve dans l’hémoglobine, 25% comme réserve de fer sous forme de ferritine, et hémosidérine, 4% dans la myoglobine, 0.5% dans les enzymes de hème et 0.1% dans les transporteurs. Les réserves en fer sous forme de ferritine et hémosidérine sont localisées dans le foie, le système réticuloendothélial, moelle osseuse et dans la rate.

Chez la femme, les réserves en fer tendent à être inférieures à la moitié de celles de l’homme. Chez les patients avec une balance négative en fer, les réserves en fer diminuent avant que la concentration en hémoglobine ne soit réduite.

Chaque jour, presque 0.15 – 0.3 mg de fer sont excrétés dans le lait maternel. Le fer est transporté à travers le placenta par voie active du fait qu’il se fait contre un gradient de concentration. Les besoins en fer chez une femme enceinte se situent entre 440 mg et 1.05 g.

Chaque jour, l’excrétion de fer chez une femme saine, s’élève seulement jusqu’à 0.5 – 2 mg. Cette excrétion apparaît principalement comme une desquamation cellulaire telle que la peau, les muqueuses gastro-intestinales, les ongles, et les cheveux. Seulement des traces de fer sont éliminées dans la bile, et la sueur. La perte du sang s’accompagne d’une grande perte en fer. Chaque mois, la perte de fer lors des menstruations normales s’élève à 12 – 30 mg.

Elimination

Le métabolisme de fer se fait dans un système simple. La grande quantité du fer émanant de la déstruction de l’hémoglobine est conservée et réutilisée par l’organisme.

Acide folique

Absorption

L’acide folique est absorbé rapidement à partir du tube gastrointestinal après l’administration orale. L’acide folique est principalement absorbé au niveau de la portion proximale du petit intestin. Naturellemnt, les polyglutamates de folates qui apparaissent sont enzymatiquement hydrolysés au niveau du tube gastrointestinal, en formes monoglutamates d’acide folique avant l’absorption.

Après l’administration orale, l’activité maximale des folates dans le sang est atteinte en 30 – 60 min. Les concentrations totales normales de folates dans le sérum ont été rapportées, et elles se situent entre 0.005 – 0.015 µg/ml. En général, les concentrations sériques en folate inférieures à 0.005 µg/ml indiquent une déficience en folates et les concentrations inférieures à 0.002 µg/ml sont accompagnées d’une anémie mégaloblastique.

Distribution

L’acide tétrahydrofolique et ses dérivés sont distribués dans tous les tissus corporels; le foie contient presque la moitié du total de réserves sériques en folates. Le folate est activement concentré en CFS, et les concentrations normales en CFS ont été rapportées, et se situent entre 0.016 et 0.021 µg/ml. Les concentrations normales erythrocytaires en folates varient entre 0.175 – 0.316 µg/ml. L’acide folique se distribue dans le lait.

Elimination

Après l’absorption d’une quantité inférieure ou égale à 1 mg d’acide folique, celui-ci est largement réduit et méthylé dans le foie en N5-methyltétrahydrofolique, principale forme de transport et de stockage de folates dans le corps. Après l’administration des grandes doses, une certaine quantité d’acide folique peut échapper au métabolisme hépatique, et apparaître dans le sang principalement sous forme d’acide folique.

Après l’administration de simples doses variant entre 0.1 – 0.2 mg d’acide folique chez un adulte sain, l’acide folique se trouve dans les urines seulement sous forme de traces. Après l’administration de larges doses d’acide folique, l’absorption rénale maximale à travers des tubules est dépassée, et l’excès de folates est excrété inchangé dans les urines. Après une administration d’à peu près 2.5 – 5.0 mg, presque 50% de la dose est excrétée dans les urines.

Et après administration d’une dose de 15 mg, jusqu’à 90% peut se retrouver dans les urines. Les petites doses d’acide folique administrées oralement ont été retrouvées dans les selles. Chaque jour, une quantité d’à peu près 0.05 mg du stockage normal en folate corporel est éliminé à la fois par voie urinaire et fécale ainsi que par clivage oxydatif de la molécule.

Cyanocobalamine

Absorption

Après l’administration orale, la vitamine B12 est irrégulièrement absorbée à partir de la portion distale du petit intestin. La vitamine B12 alimentaire est dotée d’un grand degré de liaison protéinique, et cette liaison doit être rompue par protéolyse et l’acide gastrique avant l’absorption.

Dans l’estomac, la vitamine B12 libre est liée au facteur intrinsèque (FI). Le FI, une glycoprotéine secrétée par la muqueuse gastrique, est nécessaire pour l’absorption active de la vitamine à partir du tube gastro-intestinal. La complexe vitamine B12-FI passe dans les intestins où une bonne partie du complexe est provisoirement retenue aux sites spécifiques des récepteurs dans les parois de la lumière intestinale au niveau de l’iléon inférieur avant que la portion de la vitamine B12 ne soit absorbée dans la circulation systémique. Le calcium et le pH supérieur à 6 (variant entre 5.4 – 8) sont nécessaires pour la liaison aux sites de récepteurs.

Le mécanisme de transport FI est saturé en présence d’une quantité variant entre 1.5 – 3 µg de vit B12. Cependant, les quantités additionnelles de vit B12 peuvent être absorbées indépendamment de FI, au moyen d’une diffusion passive à travers la paroi intestinale. Ce mécanisme de transport par diffusion passive devient important seulement en présence de quantité de vit B12 plus fortes (à peu près 1 mg) que les quantités alimentaires habituelles consommées (5 –15 µg).

Après l’administration orale de vitamine B12, l’absorption est réduite suite au dommage structural ou fonctionnel de l’estomac ou l’iléon. Chez les patients souffrant d’une anémie pernicieuse, l’extension d’absorption de vit B12 est initialement améliorée à l’aide de l’administration orale concurrentielle des facteurs intrinsèques. Cependant, presque 50% de patients traités par cette combinaison, développent des anticorps intestinaux à une certaine fraction de FI et deviennent réfractaires à cette combinaison.

Après administration orale des doses inférieures à 3 µg vitamine B12, le pic plasmatique n’est pas atteint jusqu’à 8 -12 heures du fait que la vitamine B12 est temporellement retenue dans la paroi de l’iléon inférieur. Les concentrations sériques normales de vit B12 ont été rapportées, et elles se situent entre 200 – 900 pg/ml.

En général, les concentrations sériques de vit B12 inférieures à 200 pg/ml indiquent une déficience en vit B12 ; et les concentrations inférieures à 100 pg/ml causent une anémie mégaloblastique et/ou un dommage neurologique.

Chez les sujets sains et les patients souffrant d’une déficience en vit B12, l’administration IM de l’hydroxocobalamine conduit à une augmentation nette de concentration sérique de cobalamine, avec une excrétion urinaire plus lente que dans le cas d’une dose similaire de cyanocobalamine.

L’Hydroxocobalamine est absorbée plus lentement à partir du site d’injection que la cyanocobalamine ; et il y a une certaine évidence que la rétention hépatique de l’hydroxocobalamine serait plus forte que dans le cas de la cyanocobalamine. Il est certain que la plus forte rétention de l’hydroxocobalamine comparativement à la cyanocobalamine est le résultat de la grande affinité de l’hydroxocobalamine à la fois pour les récepteurs protéiniques spécifiques et non spécifiques dans le sang et les tissus.

De plus, ce phénomène est aussi le résultat de la faible absorption de l’hydroxocobalamine à partir du site d’injection.

Distribution.

Dans les cellules des muqueuses intestinales, la vit B12 est libérée du complexe Vit B12-FI, et se lie rapidement aux protéines plasmatiques dans le sang, principalement à une protéine Β-globuline spécifique pour le transport; la transcobalamine II. Une faible quantité est liée aux protéines de stockage, transcobalamine I (une α-glycoprotéine) et à une transcobalamine III (une inter-α-glycoprotéine). Une faible quantité (1 – 10%) serait libre ou légèrement liée. Les concentrations sanguines de transcobalamine II diminuent après l’absorption de Vit B12. Dans un état de jeûne, une grande concentration de vitamine B12 circulante est liée à la transcobalamine I.

La vit B12 est distribuée dans le foie, la moelle osseuse et autres tissus, y compris le placenta. A la naissance, la concentration sanguine en vitamine B12 chez le nouveau né est 3 à 5 fois plus élevée que chez la mère. La vit B12 se retrouve dans le lait maternel à une concentration approchant celle de vitamine B12 dans le sang.

Les réserves totales corporelles de vit B12 chez un individu sain, varient entre 1 – 11 mg avec une moyenne de 5 mg, dont 50-90% se concentrent dans le foie. La vit B12, dans le foie, est convertie en une forme coenzyme sous laquelle elle serait probablement stockée dans les tissus.

Elimination

Le taux journalier d’utilisation de vit B12 se situe entre 0.05 – 0.2% de la réserve totale corporelle, et varierait entre 0.4 et 0.8 µg, selon la taille de la réserve.

Chez les sujets sains recevant uniquement la vit B12 d’origine alimentaire, presqu’une quantité de 3 – 8 µg de vit B12 est journalièrement secrétée dans le tube gastrointestinal, principalement à travers la bile avec une réabsorption de presque 1 µg. Une quantité inférieure à 0.25 µg passe dans les urines chaque jour.

Lorsque la vit B12 est administrée à une quantité dépassant le pouvoir liant plasmatique, hépatique et tissulaire, l’excès de vitamine B12 se trouve dans le sang sous forme libre, prêt pour l’élimination urinaire. Bien que presque 80 – 90% de la dose initiale injectée de presque 50 µg soit retenus dans le corps, le pourcentage de rétention diminue rapidement lorsque des fortes doses sont injectées, mais ceci varie selon les individus.

Après administration IV ou IM de 0.1 – 1 mg de cyanocobalamine, une proportion variant entre 50-90% de cette dose serait excrétée dans les urines par filtration glomérulaire dans les 48 h dont une forte portion est excrétée dans les 8 premières heures. La cyanocobalamine est excrétée plus rapidement après injection IV qu’après injection IM. Dans les 72 h après injection IM de 0.5 – 1 mg de l’hydroxocobalamine, seulement 16 – 66% seraient excrétés dans les urines avec une grande excrétion dans les 24 premières heures. Chaque jour, les bactéries synthétisent dans le gros intestin approximativement une quantité de 10 -15 µg de vit B12 qui, est excrétée dans les selles avant l’absorption.

6. Données pharmaceutiques

6.1. Liste des excipients

  • Sorbate de sodium ;
  • Chlorure de sodium ;
  • Acide citrique anhydre ;
  • Arôme orange ;
  • Arôme de vanille ;
  • Arôme de menthe ;
  • Sucralose ;
  • Ethanol ;
  • Glycerol ;
  • Eurocert Ponceau 4R ;
  • Sirop de sorbitol.

6.2. Stabilité et conditions de conservation

Conservation pendant 2 ans, dans des conditions ambiantes, à une température inférieure à 30°C, dans l’emballage original.

8. Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

Dafra Pharma GmbH
Mühlenberg 7, 4052 Bâle, Suisse.

Dernière mise à jour de cette page

31/10/2019.

Dafra Pharma

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