FLUOROURACIL 500 mg

CFA14,200.00

Description

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM – Mis à jour le : 10/04/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluorouracile………………………………………………………………………………………………………. 5000 mg

Pour un flacon de 100 mL.

Excipient(s) à effet notoire : sodium.

Chaque mL de la solution contient 8,22 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Adénocarcinomes digestifs évolués.

· Cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.

· Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes.

· Adénocarcinomes ovariens.

· Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et œsophagiennes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

· En monothérapie :
Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/jour, 3 à 6 jours par mois en perfusion IV d'une heure environ.

· En association à d'autres cytotoxiques :
300 à 600 mg/m2/jour, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.

· Plus exceptionnellement :

o Fluorouracile peut être administré en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire ;

o Il est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.

Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés. La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.

Pour les modalités de dilution (voir la rubrique 6.6)

Ne pas administrer par voie intramusculaire.

L'utilisation du fluorouracile doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le fluorouracile doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir la rubrique 6.6.).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Chez les patients présentant une absence totale connue d’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4).

· Femme enceinte ou qui allaite : voir rubrique 4.6.

· Malades en mauvais état nutritionnel.

· Hypoplasie médullaire.

· Infection potentiellement sévère.

· En association avec les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5) et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Le fluorouracile doit être prescrit et administré par un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des anti-cancéreux.

La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes ; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenue d'hémorragie quelle qu'en soit la localisation.

Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de 2 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm3.

Cardiotoxicité

Une cardiotoxicité a été associée au traitement par fluoropyrimidine, notamment : infarctus du myocarde, angor, arythmies, myocardite, choc cardiogénique, mort subite et modifications électrocardiographiques (y compris de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT). Ces effets indésirables sont plus fréquents chez les patients recevant une perfusion continue de 5-fluorouracile que chez ceux recevant une injection bolus. Les antécédents de cardiopathie sont susceptibles de constituer un facteur de risque d’effets indésirables cardiaques. La prudence est donc de mise lorsque le traitement est administré à des patients ayant présenté des douleurs thoraciques au cours de cycles de traitement, ou chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par fluorouracile. En cas de cardiotoxicité sévère, le traitement doit être interrompu.

La survenue de manifestations cardiaques doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de 5-FU. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée.

Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subi antérieurement une irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traité préalablement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de la mœlle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez l'insuffisant hépatique ou rénal.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Dans de rares cas, une toxicité sévère, inattendue (par exemple, stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associée au 5-fluorouracile a été attribuée à une diminution de l’activité de la DPD.

Les patients qui ont une activité DPD (une enzyme jouant un rôle dans la dégradation du fluorouracile) faible ou inexistante, sont exposés à un risque accru d’effets indésirables sévères, menaçant le pronostic vital ou mortels provoqués par le 5-fluorouracile. Bien que le déficit en DPD ne puisse pas être précisément défini, on sait que les patients porteurs de certaines mutations homozygotes ou de certaines mutations hétérozygotes composites dans le locus du gène DPYD (par ex., les variantes DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3), qui peuvent entrainer une absence totale ou quasi-totale d’activité enzymatique de la DPD (telle que déterminée par les dosages en laboratoire), présentent le risque le plus élevé de toxicité menaçant le pronostic vital ou mortelle, et ne doivent pas être traités par le 5-fluorouracile (voir rubrique 4.3). Aucune dose ne s’est avérée sûre pour les patients présentant une absence totale d’activité DPD.

Il a été montré que les patients porteurs de certaines variantes hétérozygotes du gène DPYD (notamment les variantes DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) présentent un risque élevé de toxicité sévère lorsqu’ils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote DPYD*2A dans le gène DPYD chez les patients caucasiens est d’environ 1 %, 1,1% pour c.2846A>T, 2,6 à 6,3% pour les variantes c.1236G>A/HapB3 et 0,07 à 0,1% pour c.1679T>G. Il est recommandé de procéder à un génotypage pour ces allèles, de manière à identifier les patients exposés à un risque accru de toxicité sévère. Les données sur la fréquence de ces variantes du gène DPYD dans d’autres populations que la population caucasienne sont limitées. On ne peut pas écarter la possibilité que d’autres variantes rares puissent également être associées à un risque accru de toxicité sévère.

Les patients présentant un déficit partiel en DPD (tels que ceux qui ont des mutations hétérozygotes dans le gène DPYD) et pour lesquels les bénéfices du 5-fluorouracile sont jugés l’emporter sur les risques (en prenant en compte la pertinence d’un schéma de chimiothérapie autre que la fluoropyrimidine), doivent être traités avec une extrême prudence, et une surveillance fréquente avec adaptation de la posologie en fonction de la toxicité doit être mise en place. Une réduction de la dose initiale chez ces patients peut être envisagée afin d’éviter des effets toxiques graves. Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dose spécifique chez les patients présentant une activité DPD partielle mesurée par un test spécifique. Il a été rapporté que les variantes DPYD*2A, c.1679T>G entraînent une réduction plus importante de l’activité enzymatique comparé aux autres variantes, avec un risque plus élevé d’effets indésirables. À l’heure actuelle, on ne sait pas avec certitude quelles seraient les conséquences d’une réduction de la dose en termes d’efficacité. Par conséquent, en l’absence d’une toxicité grave, la dose pourrait être augmentée tout en surveillant étroitement le patient.

Chez les patients qui obtiennent des résultats négatifs aux tests de dépistage des allèles susmentionnés, le risque de présenter des effets indésirables sévères peut toujours être présent.

Des toxicités menaçant le pronostic vital prenant la forme d’un surdosage aigu peuvent se produire chez les patients ayant un déficit en DPD non connu traités par le 5-fluorouracile ainsi que chez les patients dont le test de dépistage de variantes spécifiques du gène DPYD (voir rubrique 4.9). En cas de survenue d’une toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être immédiatement interrompu. L’arrêt permanent doit être envisagé en fonction de l’évaluation clinique de l’apparition, de la durée et de la sévérité des toxicités constatées.

Encéphalopathie

Des cas d’encéphalopathie (y compris encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie) associés au traitement par 5-fluorouracile ont été rapportés après la mise sur le marché du médicament. Les signes ou symptômes de l’encéphalopathie sont : altération de l’état mental, confusion, désorientation, coma ou ataxie. Si un patient développe l’un quelconque de ces symptômes, il faut immédiatement interrompre le traitement et mesurer les taux sériques d’ammoniaque. En cas d’hyperammoniémie, un traitement hypoammoniémant doit être instauré.

La prudence s’impose lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints d’insuffisance rénale et/ou hépatique. Les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques sont susceptibles d’être exposés à un risque accru d’hyperammoniémie et d’encéphalopathie hyperammoniémique.

Précautions d'emploi

La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien. Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5-FU, lors d'une perfusion IV continue. La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cas suivants :

· intervention chirurgicale dans les 30 jours précédant le traitement ;

· troubles graves de la fonction hépatique,

· lorsque les troubles de l'hématopoïèse se manifestent par une granulopénie de 2 000 à 3 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 100 000 plaquettes de mm3.

Excipient :

Sodium

Ce médicament contient 8.22 mg de sodium par mL ce qui équivaut à 0.41% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2g de sodium pour un adulte.

Pour une posologie maximale journalière de 600 mg/m2 et pour une surface corporelle moyenne de 1.8 m2, ce médicament contient 177.55 mg de sodium, ce qui équivaut à 8.88% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2g de sodium pour un adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La cimétidine peut augmenter la concentration sanguine du fluorouracile.

Dans la majorité des cas, les cytostatiques sont donnés en association, ce qui entraîne une majoration de l'efficacité, mais au prix d'une possible augmentation de la toxicité.

Association contre-indiquée

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Association contre-indiquée et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

+ Antivitamines K

Augmentation importante de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique. Si l'association ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et 8 jours après son arrêt.

+ Allopurinol

Des interactions entre le 5-FU et l’allopurinol ont été observées avec une diminution possible de l'efficacité du 5-FU. L’administration concomitante de l’allopurinol avec la 5-FU doit être évitée.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, Fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations nécessitant des précautions d'emploi

+ Médicaments qui peuvent affecter l’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Une interaction cliniquement significative entre l’antiviral Sorivudine et les prodrogues du fluorouracile a été constatée, résultant de l'inhibition de la dihydropyrimidine déshydrogénase, enzyme responsable du catabolisme du fluorouracile et de ses prodrogues, par Sorivudine ou analogues chimiquement apparentés. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile en association avec des médicaments pouvant affecter l'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase.

Associations à prendre en compte

+ Interféron alpha

Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du 5-FU.

+ Agents déprimant la mœlle osseuse, radiothérapie

Effet additif sur la dépression de la fonction médullaire : une réduction de la posologie peut être nécessaire en cas de traitement concomitant ou consécutif.

+ Folinate de calcium

Le folinate de calcium peut majorer les effets thérapeutiques et toxiques du fluorouracile.

+ Vaccins (viral inactivé ou viral vivant, bactérien atténué…)

Le fluorouracile ayant une activité dépressive sur le système immunitaire, la vaccination induira des concentrations d'anticorps réduites. La restauration des défenses immunitaires peut nécessiter entre 3 mois et un an après la fin du traitement immunodépresseur.

+ Métronidazole, ornidazole

Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation de fluorouracile est contre-indiquée chez la femme enceinte et en cas d'allaitement (voir rubrique 4.3.).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas devenir enceintes durant le traitement par le fluorouracile et doivent donc utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement.

Fertilité

Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement par fluorouracile et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquent : infections.

Peu fréquent : sepsis.

Affections du système immunitaire

Très fréquent : immunosuppression.

Rare : réaction anaphylactique, choc anaphylactique.

Fréquence indéterminée : hypersensibilité.

Affections endocriniennes

Rare : augmentation du taux sérique de T4 (thyroxine totale) et de T3 (triiodothyronine totale).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : hyperuricémie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : euphorie.

Rare : confusion.

Très rare : désorientation.

Affections gastro-intestinale

Très fréquent : stomatite, œsophagite, mucite, pharyngite, proctite, diarrhée aqueuse (voir rubrique 4.4), anorexie, nausées, vomissements.

Peu fréquent : ulcération gastro-intestinale, hémorragies digestives.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : lésion hépatocellulaire.

Très rare : nécrose hépatique.

Fréquence indeterminée : hépatotoxicité, cholécystite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome mains-pieds).

Peu fréquent : dermatite, exanthème, rash, urticaire, altérations cutanées (par exemple : peau sèche, fissure, érosion, érythème, éruption maculo-papulaire prurigineuse, hyperpigmentation, hypopigmentation), hyperpigmentation striée ou dépigmentation près des veines, photosensibilisation, anomalies des ongles (par exemple : décoloration, hyperpigmentation, dystrophie, sensibilité ou inflammation du lit des ongles, onycholyse).

Affections cardiaques

Très fréquent : ischémie ou symptômes semblables à une cardiomyopathie, anomalies de l'ECG.

Fréquent : douleurs de poitrine semblables à une angine de poitrine.

Peu fréquent : arythmie, infarctus du myocarde, tachycardie, ischémie myocardique, myocardite, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie dilatée, choc cardiaque.

Très rare : arrêt cardiaque, mort subite.

Fréquence indéterminée : péricardite.

Affections vasculaires

Peu fréquent : hypotension.

Rare : ischémie cérébrale intestinale et périphérique, syndrome de Raynaud, thrombophlébite, thromboembolie, vascularite.

Fréquence indéterminée : bouffées de chaleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent : bronchospasme.

Peu fréquent : epistaxis, dyspnée.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : myelosuppression (Début: 7-10 jours, Nadir: 9-14 jours; Récupération: 21-28 jours), neutropénie, neutropénie fébrile, pancytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie, agranulocytose.

Affection du système nerveux

Peu fréquent : nystagmus, céphalées, vertiges, symptômes de type parkinsonien, signes pyramidaux, somnolence.

Rare : neuropathie périphérique.

Très rare : leucoencéphalopathie y compris ataxie, syndrome cérébelleux aigu, dysarthrie, désorientation, myasthénie, aphasie, convulsions ou coma.

Fréquence indéterminée : encéphalopathie hyperammoniémique.

Affections oculaires

Fréquent : conjonctivite.

Peu fréquent : hypersécrétion lacrymale, dacryosténose, vision floue, perturbation des mouvements oculaires, névrite optique, photophobie, diplopie, blépharite, ectropion, baisse d'acuité visuelle.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : épuisement, pyrexie, faiblesse générale, asthénie.

Peu fréquent : déshydratation.

Fréquence indéterminée : extravasation.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : troubles de la spermatogenèse et de l'ovulation.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : insuffisance rénale.

Investigations

Fréquence indeterminée : Augmentation de la thyroxine, augmentation de la tri-iodothyronine, signes ECG d'ischémie myocardique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et en particulier des troubles digestifs et hématologiques. Le traitement par fluorouracile sera impérativement arrêté et un traitement symptomatique sera mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique cytostatique de la classe des antimétabolites (antipyrimidine), code ATC : L01BC02.

Afin de mieux comprendre l'activité de fluorouracile, il faut rappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus à croissance rapide :

· d'une part, en étant le précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la division cellulaire ;

· d'autre part, en entrant dans la composition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires. Ainsi, le fluorouracile exerce plusieurs effets antimétaboliques :

o tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5'-monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6-méthylènetétrahydrofolate, se lie à la thymidilate-synthétase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN qui freine la prolifération cellulaire ;

o d'autre part, il est phosphorylé et triphophate (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production de coenzymes inefficaces et de ribosomes immatures ;

o enfin, le fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Injecté par voie veineuse, le fluorouracile disparaît rapidement du sang circulant, sa demi-vie étant d'environ six minutes. Cela tient à la fois à :

· sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à. croissance rapide (mœlle ; muqueuse intestinale) : à la 4ème heure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieures à celle des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de fluorouracile à la 24ème heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit ; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables ;

· son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO2, urée, alpha fluoro-alpha-alanine…). Environ 15 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2. Compte tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction de la dose chez les malades rénaux n'est a priori pas nécessaire. En cas d'anurie, procéder à une adaptation de la posologie. Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonction hépatique.

Le 5-fluorouracile est catabolisé par l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2), qui est bien moins toxique. La dihydropyrimidinase coupe le cycle pyrimidique pour produire de l’acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). Enfin, la β-uréido-propionase coupe le FUPA pour produire l’ α-fluoro-β- alanine (FBAL) qui est éliminée dans l’urine. L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue l’étape limitant la vitesse du processus. Un déficit en DPD peut entraîner une augmentation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir rubriques 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Une incompatibilité physicochimique a été documentée entre le 5 fluorouracile et les solutions de morphine et de levofolinate de calcium (apparition de précipités).

Il est déconseillé de mélanger le 5 fluorouracile avec d'autres solutions ou médicaments dans la même perfusion à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 2 ans.

Après dilution : La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 8 heures.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C.

Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer l'apparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 mL en flacon (verre de type I) de 125 mL avec bouchon chlorobutyle. Boîte de 1.

100 mL en flacon (verre de type I) de 119 mL avec bouchon chlorobutyle. Boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

· S'assurer de la compatibilité du 5 fluorouracile avant de le mélanger ou de l'associer à toute autre substance.

Dilutions :

15 mL de solution injectable peuvent être mélangés à 250 mL des solutions suivantes :

· chlorure de sodium à 0,9 %

· glucose à 5 %,

· glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,

· solution de Ringer,

· solution de Hartmann,

· lévulose à 5 % dans du glucose.

Modalité de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masque de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champ de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 560 434 6 0 : 100 mL en flacon (verre de type I). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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